カテゴリー: 研究

市野瀬慶子先生、李富莹研究員と石橋哲先生は、脳梗塞急性期においてLong non coding RNAを標的とした従来のアンチセンス核酸医薬の効果を飛躍的に向上する治療法の開発に成功しました。

　急性期の脳梗塞病巣では、血管や脳神経細胞内への脂質受容体を介した物質の取り込みが通常よりも亢進していることを発見しました。そこでDNA /RNAヘテロ２本鎖核酸（HDO）に脂質リガンドを結合し全身投与（経静脈的投与）し、脳梗塞の動物モデルへの薬剤送達効果・治療効果を検証しました。従来のアンチセンス核酸と比較して、病巣への薬剤送達・遺伝子抑制効果を飛躍的に向上させることを証明しました。治療効果として、脳梗塞モデルマウスの脳梗塞サイズや血管新生などのphenotypeも変化することが示されました。

この研究成果は、国際科学誌Molecular Therapy（IF11.454）に掲載され、医科歯科大学からプレスリリースしました。

https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230306-1/

超急性期の脳梗塞病巣に対して静脈投与による薬剤送達が極めて困難であるという従来の課題を克服しえた技術です。今後の脳梗塞治療への応用が期待されます。

横田　隆徳

2016年からAMEDで行ってきた大型研究事業である 脳科学研究戦略推進プログラム事業 (融合脳) 「血液脳関門通過型抗アミロイドβオリゴマー抗体の創生によるアルツハイマー病の分子イメージング診断、治療法の開発及び発症メカニズムの解明」の研究成果が論文化されました。

天野晶子先生、三條伸夫先生が中心に川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンター 片岡一則教授、東京大学 中木戸誠講師や安楽泰孝特任准教授、大分大学 松原悦朗教授など多くの先生方と協力し、5年以上の歳月をかけて取り組んできたテーマです。

断片化抗体と、医科歯科大、東大で独自に開発した血液脳関門を効率的に通過するナノミセルの分子構造を利用して、断片化抗体の脳へのデリバリーを達成する技術の開発に成功しました。

これにより、アミロイドβ(Aβ)オリゴマーに対する断片化抗体とナノミセルを発展させた「抗体内包ナノマシン」をアルツハイマー病モデルマウスへ投与すると、神経毒性の強い複数のアミロイド種を除去し、脳の病理学的変化や認知機能の低下を抑制することを明らかにしました。さらに、抗体内包ナノマシンは、断片化抗体のマウスの血液脳関門通過量が、抗体単体投与の約80倍多いことも示しました。この研究結果はJournal of Nanobiotechnology （IF=9.429）に掲載され、東京医科歯科大学から1月31日にプレスリリースされ (https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230131-1/)、NHK NEWS、朝日新聞、読売新聞、日経産業新聞、日経バイオテクで報道されました。

アルツハイマー病の初期に脳内に十分な抗体を供給するシステムと疾患修飾効果の実現、単独で種々の神経毒性アミロイド種を除去することができる抗体、抗体の断片化によりアミロイド関連画像異常の予防の可能性があることなど、これまでの抗体療法よりも安全で、効率的な治療法の開発への発展が期待されます。

横田隆徳

東京医科歯科大内のイベントである第14回CBIR若手インスパイアシンポジウムで、尾崎心先生の「脊髄小脳失調症34型の神経病理：脂肪酸伸長酵素ELOVL4異常による神経グリア変性」の発表が教員部門の最優秀発表賞を受賞されました。

本研究は、これまで同門の多くの先生方の御尽力御指導により解析・同定された脊髄小脳失調症34型の石川欽也先生、内原俊記先生との世界で初めての神経病理報告です。橋底部の神経喪失や横走線維の変性といった臨床ともよく合致する所見に加え、白質の空胞病変や、関連性について今後検討されるべき4リピートタウオパチーといった意外で興味深い所見が明らかになりました。ここに至ったのは同門の多くの先生方（特に横須賀共済病院脳神経内科）の御尽力の結実と考えております。本研究はActa Neuropathol Communに最近出版されました。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34689836/）

また、同シンポジウムで大学院生の大原正裕先生が永田哲也先生、原倫太朗先生と行った研究「Cationic oligopeptides enhance the therapeutic potential of ligand-conjugated DNA/RNA heteroduplex」の発表が学生部門の優秀発表賞を受賞されました。

我々が開発したDNA/RNAヘテロ二本鎖核酸は従来のアンチセンス核酸と比較して優れた遺伝子抑制効果を発揮することを報告してきましたが、高用量で全身投与した際に急性の毒性が見られることがありました。本研究ではヘテロ核酸にカチオン性のペプチドを結合させることで、有効性を保持しながら毒性を軽減することを示し、特許を出願しました。今後の臨床応用が期待されます。

同門として尾崎先生・大原先生の受賞を喜びたいと思います。

横田隆徳

西李依子先生、大谷木正貴先生と永田哲也先生はDNA/RNAヘテロ核酸の全身投与（静脈内・皮下投与）により、神経免疫疾患の中枢神経系において活性化されるミクログリア・中枢神経浸潤マクロファージの内在性遺伝子を制御することを証明しました。ヘテロ核酸の送達機構としてマクロファージスカベンジャーレセプター１が関与している事を発見しました。さらに、多発性硬化症モデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス（EAEマウス）でミクログリア・マクロファージ上に発現し神経炎症の促進に関与するCD40遺伝子を標的とするヘテロ核酸をEAEマウスに皮下投与すると、CD40の発現が抑制され、臨床スコアが有意に軽症化するこ
とを示しました。この研究結果はMolecular Therapy（IF=11.454）に掲載され、医科歯科大学からプレスリリースしました。
https://www.tmd.ac.jp/press-release/20220401-1/
活性化ミクログリア・中枢神経浸潤マクロファージを制御できれば、神経免疫疾患のみならず神経変性疾患など広範な疾患を治療対象として応用することが期待できます。

横田隆徳

大谷木正貴先生と永田哲也先生はDNA/RNAヘテロ核酸の経静脈投与により、末梢リンパ球の内在性遺伝子を高効率に制御できることを実証し、リンパ球の接着分子であるα4インテグリンを標的としたヘテロ核酸で、多発性硬化症モデルである自己免疫性脳脊髄炎マウスと移植片対宿主病モデルにおいて高い有効性を発揮しNature Communications（IF=14.9）に掲載され、医科歯科大学からプレスリリースしました。https://www.tmd.ac.jp/press-release/20211222-3/

この成果は従来の核酸医薬では制御が困難と考えられてきた末梢リンパ球制御を初めて可能とした基盤技術の達成であり、自己免疫性疾患のみならず、難治性ウイルス性疾患、抗腫瘍免疫、神経変性疾患など広範な疾患を治療対象として応用することが期待できます。

この論文はNature Communications誌の2021 Top 25 Health Sciences Articlesに選出され、大谷木正貴先生は第31回日本神経免疫学会Young Neuroimmunologist Award、第17回アジア・オセアニア神経学会議 The Oral Presentation Silver Awardを受賞するなど国内外で高く評価されました。大谷木正貴先生と永田哲也先生のこの大きな成果と大谷木正貴先生の受賞を同門の皆でお祝いしたいと思います。

横田隆徳

宮下 彰子先生、小林 正樹先生、永田 哲也先生はヘテロ２本鎖核酸 (HDO)」の全身投与によって後根神経節(DRG)内の遺伝子の効率的な制御に成功し、このHDOが糖尿病の高頻度な合併症である神経障害(糖尿病性末梢神経障害)の治療法開発に有用であることを示しました。特に糖尿病性末梢神経障害マウスモデルにおいて長鎖ノンコーディングRNAの一つであるMALAT1が進行抑制に不可欠な神経保護作用をもっている可能性をつきとめました。その研究成果は、Diabetes（IF=9.5）に掲載されて、5月21日に医科歯科大学からプレスリリースしました。https://www.tmd.ac.jp/press-release/20220521-1/

本研究は小林先生がカナダのアルバータ大学（Douglas Zochodne教授）の留学時に始めたDM neuropathyの研究を帰国後に継続し、宮下先生、永田先生と長年かけてなし得た成果で、その成功を同門の皆でお祝いしたいと思います。

横田隆徳

2022年3月28日、第35回東京医科歯科大学医科同窓会研究奨励賞をプロジェクト助教の浅見裕太郎先生が受賞致しました。

受賞論文はEfficient Gene Suppression by DNA/DNA Double-Stranded Oligonucleotide In Vivo. Molecular Therapy Vol. 29 No 2 February 2021.で、DNA/DNA二本鎖核酸による生体での効率的な遺伝子抑制を明らかにした論文です。

我々が開発したDNA/RNAヘテロ2本鎖核酸は従来のアンチセンス核酸と比較して優れた遺伝子抑制効果を発揮することを報告してきましたが、本研究ではDNA/DNA２本鎖を基本とする構造でもアンチセンス核酸の効果を高めることを示しました。ヘテロ核酸にとって相補鎖がRNAであることは必須ではなく、生体内において血中では安定して2本鎖を保ち、細胞内で分解される相補鎖構造が重要であることが示唆されました。この成果は、ヘテロ2本鎖核酸技術で使用できる核酸の種類を拡張し、将来の臨床応用に向けた核酸医薬の設計の可能性を向上させるもので、今後の臨床応用が期待されます。

同門会会員各位

嬉しいお知らせです。

2021年9月26日～29日に開催された、欧米の核酸医薬学会であるOligonucleotide Therapeutics Society (OTS)の17th annual meetingにて吉岡耕太郎先生がDr. Alan M. Gewirtz Memorial Scholarshipを受賞されました。おめでとうございます。

当教室におけるヘテロ2本鎖核酸の新規創薬研究において、Su Su Lei Monさん、Chunyan Jiaさん、勝山　真帆さんと髄腔内投与による中枢神経標的ヘテロ2本鎖核酸の技術研究を進めて、ヘテロ2本鎖核酸の優れた安全性を可能とする新規分子構造を明らかにしました。本技術の知財は現在進行している大手製薬会社にライセンシングされて、神経変性疾患の核酸医薬創薬に精力的に応用されています。さらなる技術の進展研究を進めます。

横田隆徳

８月12日に、永田哲也先生をfirst authorとして血液脳関門（BBB）通過型ヘテロ核酸の論文がNature Biotechnologyにon line publicationされました。静脈や皮下投与などの全身投与でBBBを越え、脳・脊髄の標的遺伝子を90％抑制できるヘテロ核酸の基盤技術を開発した報告です。高分子のBBB通過技術は当科からの報告が含めていくつかありますが、その圧倒的な効果と従来の核酸がBBBを通過しない点から有望な技術として評価されたと思います。御存知の通り、既に成果が出ている核酸医薬品であるヌシネルセンは脊髄性筋萎縮症で有効性を示して、神経変性疾患のブレイクスルーになりました。しかしながら一生涯にわたる繰り返す腰椎穿刺投与が必要であり、問題点の１つでしたが、それを解決するものです。2020年現在、Nature Biotechnologyのインパクトファクターは54.9で、Nature、ScienceやNature Medicineより上位にランクされており、生命科学では世界でトップとなっております。本論文は武田薬品と米国のIonis Pharmaceuticalとの共同研究成果ですが、当医局で開発したヘテロ核酸の一連の研究成果であり、今まで当医局主体の論文として、IFが40以上の超一流雑誌へのアクセプトは初めてのことです。本件は大学のホームページからAMEDと共同でプレスリリースしまして（https://www.tmd.ac.jp/press-release/202100813_1/）。、朝日、読売、毎日、日経などの主要新聞各紙で報道されました。また海外のサイエンス系のホームページにも大きくその内容が掲載されております。今後も、我々のサイエンス、テクノロジーによって神経難病の患者さんに根本治療開発が達成できように引き続き努力を続けたいと思います。

横田隆徳

2021年6月14日に開催されたナノ医療イノベーションセンター　center of open innovation network （COINS） 第16回全体会議で、大学院生の市野瀬慶子先生が、横田先生・石橋哲先生の指導のもと李富莹先生らと行った研究「Preferential delivery of lipid-ligand conjugated DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide to ischemic brain in hyperacute stage」を発表し、Best Presentation Awardに選ばれ、COINS研究統括の片岡一則先生より賞が授与されました。

我々はこれまで脳梗塞急性期で脂質関連受容体が脳血管内皮細胞に強く発現することを見出しています。本研究では脂質ライガンドを結合させたヘテロ核酸を用いることで、脳梗塞モデルマウス超急性期において非常に高い効率で虚血部位選択的に薬剤送達を達成させることが明らかなりました。また虚血部位選択的な遺伝子制御の結果、脳梗塞領域の大きさや血管新生などのphenotypeも変化させることが確認されました。今後の臨床応用が期待されます。